AACR 2020：索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤Ⅰ期研究结果确认

2020年美国肿瘤症研究实质性协就会(AACR)年就会由方以转为线上，于4同月27日-28日和6同月22日-24日分两次举办。就会议期间，华东师范大学医院陆明任教代表其研究实质性团队列入了和黄医药先决条件共同开发的用药嘧啶还原酶诱导（TKI）索凡替尼（surufatinib）牵头布洛克科莫哌（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4HG单克隆促体）病患中后期虚拟糙的Ⅰ期肿瘤症交果（Abstract # 9563）。

研究实质性断定，在起因其发展处理过程之中，精神状态血管壁生成与的进展、移出、免疫反应逃逸和致病密切无关[1,2]，促血管壁生成病患很难阻断获取养分，“缺乏食物”。然而，促血管壁病患也就会有“失利”的时候，即有些病变就会起因促血管壁病患致病。近几年来有研究实质性断定，集落激发因子-1蛋白（CSF-1R）很难使无关蛋白内（TAM）向M2HG（参与化学疗法、促糙起到）极化，调控微环境至化学疗法状态，所致蛋白成功实现“逃逸”。可见，在促处理过程之中，动摇微环境的化学疗法状态，对于更是最大限度诱导其发展至关重要。

索凡替尼是一种新HG用药嘧啶还原酶诱导（TKI），较强促血管壁生成和免疫反应调控双重活性，其起到有助于是：通过诱导血管壁内皮蛋白因子蛋白（VEGFR 1/2/3）和成纤维蛋白蛋白因子蛋白（FGFR 1）来诱导新生血管壁生成；还可通过诱导CSF-1R，减更少M2HGTAM，促进机体对蛋白的免疫反应；也（三幅1）。

三幅1 索凡替尼的促双重起到有助于

体外实验者推测，索凡替尼诱导各途径的半诱导浓度（IC50）低，意味著索凡替尼与各途径很高免疫融合，诱导起到强，促强（三幅2）[3]。

三幅2 索凡替尼诱导各途径的IC50

基于独特的促双重有助于，索凡替尼较强年初的促活性。多项正在完成的动物模HG以外推测，索凡替尼在大脑荷尔蒙、胆道肿瘤以及其他多种虚拟糙（除此以外胃肿瘤、甲状腺肿瘤、非小蛋白肺肿瘤等）颇具潜力的及极好的实用性。

除了单药病患，索凡替尼与免疫反应病患的牵头技术的发展也在探寻之中。动物实验者推测，在豚鼠肠肿瘤CT26模HG之中，与单独用药相对来说，索凡替尼牵头PD-L1或PD-1哌可选择减弱促，缩减豚鼠适应环境短时间[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期肿瘤症（索凡替尼牵头布洛克科莫哌病患中后期虚拟糙）的开展奠定了基石，索凡替尼与布洛克科莫哌牵头技术的发展在中后期虚拟糙之中较强一定的技术的发展潜力。

研究实质性作法

研究实质性的主要站起是评价索凡替尼牵头布洛克科莫哌首次给药后28天内的施打约束大脑毒素（DLTs），以探寻较大耐受施打（MTD），确定Ⅱ期引荐施打（RP2D）。次要站起为审计病患的从前提消除所部（ORR）、无进展适应环境期（PFS）、总适应环境期（OS）和性疾病管控所部（DCR），并检测索凡替尼和布洛克科莫哌的药代热力学（PK）。

施打爬坡队列（n=16）引入传统的“3+3”施打递增设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg用药，每日1次），确定MTD；施打扩展队列（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg用药，每日1次），年初审计牵头建议的实用性和（三幅3）。

三幅3 研究实质性设计

研究实质性交果

研究实质性归属于的糙种类HG多，病变这群人网络覆盖广：截至2020年4同月10日，研究实质性共归属于30举例中后期虚拟糙病变，大多数为大脑荷尔蒙（neuroendocrine neoplasms，NENs），除此以外大脑荷尔蒙糙（neuroendocrine tumor，NET）和大脑荷尔蒙肿瘤（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还囊括交直肠肿瘤（colorectal carcinoma，CRC）、胃肿瘤（gastric adenocarcinoma，GC）、腹腔鳞肿瘤（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和移出性鳞状蛋白肿瘤（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个糙种（三幅4）。其之中，NET 8举例（G1/G2级4举例，G3级4举例）、NEC 13举例、CRC 4举例（其之中1举例为伴很高度微卫星不比较稳定[MSI-H]）、GC 2举例、EC 2举例、MSCC 1举例。

病变以外为既往标准病患无效或无必需病患建议的不可切除的移出性或局部中后期肿瘤症病变，给予太更少线病患，其之中7举例给予过促血管壁生成病患，但都未给予索凡替尼或免疫反应需将诱导病患。

三幅4 入一组病变的基线特征和性疾病诊断情况

索凡替尼（250mg）牵头布洛克科莫哌较强极好的实用性和持续性。索凡替尼250mg施打一组的≥3级病患无关连带事件（TEAEs）起因所部更少于300mg一组（25.0% vs 58.3%）。施打修正后，索凡替尼250mg一组的TEAEs显着更少于200mg和300mg一组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）牵头布洛克科莫哌在各个虚拟糙之中都较强显着的促活性。在29举例可审计的病变之中，某种程度DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg相对来说，索凡替尼250mg施打一组病变的适应环境得益更是好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs病变的得益特别显着，此外还有1举例EC、1举例CRC和1举例MSCC病变取得PR（三幅5）。以外，30%（10/30）的病变仍在病患之中。

三幅5 尽可能溃疡最佳反应瀑三幅

总交

某种程度来看，对于中后期虚拟糙，特别是NENs病变，索凡替尼牵头布洛克科莫哌较强令人鼓舞的促活性，且持续性极好，不会推论到预期外的人身安全信号。Ⅰ期研究实质性得出，索凡替尼RP2D为250mg/天。以外，索凡替尼牵头布洛克科莫哌病患虚拟糙的Ⅱ期多之中心地带肿瘤症（NCT04169672）已重启，研究实质性交果值得期盼。

陆明任教研究实质性解读

从实验者室到病理：正确性索凡替尼与布洛克科莫哌来进行促起到

近几年来，免疫反应病患在研究实质性领域获取重大进展。以外，通过PD-L1、突变超载（TMB）和微卫星状态等人类标志物寻觅免疫反应病患得益的潜在这群人是研究实质性版块。然而这部分得益这群人仅约占多数所有病变的20%，其余约80%的病变给予免疫反应病患能否得益，如何得益，是病理的重要探寻朝向。

除了自身，微环境也就会影响机体免疫反应功能。如何通过调控微环境的免疫反应蛋白（除此以外淋巴蛋白和蛋白内等）功能，更是佳化学疗法情形，从而减弱免疫反应需将诱导的，是以外欧美外病理共同关注的问题。而PD-1哌牵头其他疗法，除此以外促血管壁病患、化疗以及其他多肽制剂，再一解决这一难题。

以外，PD-1哌牵头多肽促血管壁制剂是最有从前景的病患建议之一。索凡替尼是一种较强促血管壁生成-免疫反应调控双重促起到有助于的新HG用药TKI，一各个方面可以通过诱导VEGFR 1/2/3和FGFR 1阻断血管壁生成；另一各个方面还能诱导CSF-1R，通过调控TAM，促进机体对蛋白的免疫反应；也。东洋的REGONIVO研究实质性之中，瑞戈非尼也是一种用药多途径的多还原酶诱导，与纳武利尤哌牵头表现出来进行促效果。

研究实质性者猜测，索凡替尼/瑞戈非尼牵头PD-1/PD-L1哌的来进行起到可能与CSF-1R途径有关。在微环境之中，CSF-1很难与其招募来的TAM解读的CSF-1R融合，诱导免疫反应蛋白对的识别和免疫反应反应。诱导CSF-1很难解除TAM所致的化学疗法，更是佳PD-1哌治果，减弱整体的促。病理从前研究实质性推测，索凡替尼牵头PD-1哌的显着远胜单药病患。基于此，研究实质性者将这种牵头建议顺利完成动物模HG，即本项Ⅰ期肿瘤症——这是一个从实验者室到病理的探寻处理过程。

研究实质性这群人网络覆盖更是相当多，探寻促血管壁牵头免疫反应病患在更是多类HG病变之中的

与此项研究实质性相同，REGONIVO研究实质性也是促血管壁牵头免疫反应病患用于虚拟糙的研究实质性，但其交果的重复性还有待正确性。我们就会参考REGONIVO研究实质性，但未来非常慎重考虑与之完成对比。促血管壁与免疫反应病患牵头的来进行有助于已为未研究实质性透彻，还必需完成更是多的动物模HG加以探寻。

在入一组这群人各个方面，REGONIVO研究实质性归属于的是既往给予过病患的中后期GC和CRC病变。与REGONIVO研究实质性相对来说，本研究实质性病变这群人覆盖网络覆盖更是相当多，除此以外NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期研究实质性交果为基，对Ⅱ期研究实质性充满信心

此项Ⅰ期研究实质性的研究实质性目的除此以外两各个方面。第一，确定RP2D，选择最佳的索凡替尼施打强度。第二，下一步推论索凡替尼与布洛克科莫哌牵头建议在各种中后期虚拟糙之中的治果。

研究实质性分别为索凡替尼200mg、250mg和300mg三个施打一组。在实用性各个方面，索凡替尼250mg施打一组的TEAEs起因所部更是低，病变在≥3级TEAEs和施打修正后的TEAEs起因各个方面以外表现出很差的持续性在各个方面，索凡替尼250mg一组的极好，7举例病变达致PR，除此以外NEC、EC、MSCC、CRC和肺非典HG类肿瘤（LAC）。基于以上数据，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期研究实质性的引荐施打。尽管Ⅰ期研究实质性归属于病变的比例较更少，但所取得的交果为在此之后Ⅱ期研究实质性透过了很多参考，也减弱了研究实质性者开展Ⅱ期研究实质性的信心。

期盼年初研究实质性为牵头建议病理环境影响增添确凿证据

本项Ⅰ期研究实质性交果的列入令人难忘，在病患实用性和适应证各个方面为下一步的Ⅱ期增大样本量研究实质性透过参考。以外，索凡替尼牵头布洛克科莫哌病患中后期虚拟糙的全省多之中心地带Ⅱ期肿瘤症现在重启，并开始随之入一组病变，期盼Ⅱ期研究实质性很难就该建议的病理环境影响透过更是多的确凿证据。

本项Ⅰ期研究实质性交果证明，索凡替尼与布洛克科莫哌牵头技术的发展，较强显着的促。既往在淋巴肿瘤、黑色素糙等之中的研究实质性也推测，免疫反应微环境调控无关的多肽制剂与免疫反应病患牵头技术的发展，很难发挥1+1＞2的促活性。这为多肽+免疫反应病患技术的发展于领域透过了更是多的思路。然而以外病理对于二者牵头的来进行促有助于认识已为不年初，还必需更是多的基石研究实质性完成年初性探寻。

下一步探寻获取实质性，增大样本量Ⅱ期研究实质性稳步推进

此项研究实质性较大的局限性在于，Ⅰ期研究实质性只是与此相反研究实质性，主要是为在此之后研究实质性做准备。下一步研究实质性计划是完成增大样本量的Ⅱ期肿瘤症，主要推论牵头病患的性疾病管控情况和病变适应环境短时间。以外已在欧美5家研究实质性之中心地带现在重启，再一很快完成病变入一组。

以下内容：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187